打通细胞疗法关键途径！科学家用干细胞分化出免疫T细胞

很多人都把2017年称为是细胞疗法的元年。这一年里，美国FDA批准了头两款CAR-T疗法，让许多血液癌症患者迎来了全新的治疗方案。

CAR-T疗法对某些癌症有着极佳的治疗效果，但它也并非没有局限。除了潜在的副作用外，它的制造与生产也是一个挑战。从流程上看，为了治疗患者，研究人员们必须先从患者体内分离出免疫T细胞，在体外进行基因编辑，让其针对癌细胞表面上的抗原，再经过大量扩增后，输注回患者体内。

▲细胞疗法的生产过程是一个瓶颈（图片来源：National Cancer Institute）

光看这些步骤，就知道整个操作有多繁琐，更不要提在实际治疗过程中遇到的种种问题了。因此，这种疗法的治疗费用极为昂贵。而且，有些患者体内的免疫T细胞质量不够高，并不能使用这个疗法。

为此，新药研发人员们一直在专注于开发“通用型”细胞疗法。无论是感冒还是其他什么疾病，我们所吃的药片基本上都是现成的。“通用型”细胞疗法想要达到的也是同样的效果。研究人员们期望在患者需要的时候，它能立刻治疗患者，而无需考虑患者本身的细胞质量，也无需针对单独的患者，花上几十天来制造细胞疗法。

而“通用型”细胞疗法的关键之一，在于如何稳定地获得T细胞。这正是加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Gay Crooks教授团队所关注的方向。最近，该团队成功使用人类多能干细胞，分化出了常规的T细胞（Conventional T Cells）。这项研究也在昨日发表在了《细胞》子刊《Cell Stem Cell》上。

事实上，在Crooks教授之前，就有许多学者尝试过用多能干细胞来诱导免疫T细胞。尽管他们的方法也能取得一定的效果，但总体来看，产生的T细胞无法正常成熟，在功能上有所缺陷。

Crooks教授团队则从过去的一些研究中得到了灵感。他们发现，人造的胸腺类器官（artificial thymic organoid）所具有的3D结构，能让成熟的T细胞继续发育。“人造胸腺类器官的3D结构为成熟T细胞的正确生长提供了正确的辅助信号和环境。”Crooks教授说道。那么，类似的结构，能否让那些诱导生成的T细胞走向成熟呢？

▲本研究的通讯作者Gay Crooks教授（左），以及两名共同一作Amélie Montel-Hagen博士（中）与Christopher Seet博士（右）（图片来源：UCLA Broad Stem Cell Research Center）

为了回答这一问题，研究人员们做了一系列尝试，而结果则充满潜力：首先，这些类器官能有效让源自胚胎干细胞的T细胞走向成熟。其次，由皮肤细胞或血细胞诱导产生的多能干细胞，也能达到和胚胎干细胞同样的效果——由这些干细胞分化出的T细胞，同样能走向成熟。

那么，这种新型诱导技术，能否用于细胞疗法的研发呢？研究人员们同样回答了这个问题。他们发现，在体外，这些多能干细胞首先能接受基因编辑，让它们表达靶向癌症的T细胞受体。随后，这些经过改造的多能干细胞，能在人造胸腺类器官的诱导下，产生成熟T细胞。

这些诱导出的T细胞，自然也带有靶向癌症的T细胞受体。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

“一旦我们对多能干细胞顺利进行基因编辑，就能在人造胸腺类器官中产出针对肿瘤的特异性T细胞，”本研究的共同一作Amélie Montel-Hagen博士说道：“我们能无限扩增这些干细胞系。”

而干细胞的无限扩增，则意味着用于生产细胞疗法的T细胞可以源源不断地产生。对于细胞疗法来说，这可能是一个重要的转折点。

当然，这些T细胞距离“通用型”细胞疗法，还有关键的一个障碍需要跨越——这些细胞表面带有一些可能被患者免疫系统所排斥的分子。“下一步，我们会制造既带有这些抗癌受体，又不会引起细胞排斥的T细胞。这对‘通用型’T细胞疗法来说，是重要一步。”本研究的另一位共同一作Christopher Seet博士说道。

▲由胚胎干细胞诱导而来的T细胞（边缘为红色）（图片来源：UCLA Broad Stem Cell Research Center）

“我希望未来，这一技术能与基因编辑工具所结合，制造‘通用型’T细胞疗法，造福更多患者。” Crooks教授总结道。

参考资料：

[1] Amélie Montel-Hagen et al., (2019), Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells, Cell Stem Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.011

[2] UCLA scientists create a renewable source of cancer-fighting T cells, Retrieved January 18, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uoc--usc011719.php