复杂天然产物的简化成药：大自然与人类智慧的结晶

作者：觅苓       来源：CPhI制药在线

基于天然产物的药物开发一直是药物开发的重中之重。有统计显示，FDA历年批准的临床新药中，超过一半来自天然产物或其衍生物。由天然产物药物，也滋生了天然产物提取分离、全合成、结构修饰、活性评价、临床研究等众多药物开发领域。如果把天然产物本身看作是大自然的鬼斧神工，那么，这些天然产物最后成药则结合了人类的巧工智慧，这些药物都是大自然与人类智慧的结晶。

图一 天然产物开发策略

如图一所示，按照药物的开发策略来看，可将天然产物的药物开发分为两条主线：一是分离提取得到的活性天然产物直接成为先导药物分子，然后通过优化评价进入临床；另一条则是构效关系评价、修饰、简化，或者以天然产物为灵感构建化学分子，并通过生物活性评价获得先导药物分子，然后通过优化评价进入临床。

图二 天然产物简化策略

当然，天然产物的药物开发中，由于其本身存在的诸多问题，限制了其药物开发，这些问题包括：1.天然含量低，难以保障市场需求；2.结构复杂，全合成、半合成非常困难；3。本身虽然具有治疗活性，但毒副作用大，限制了其使用；4.跨膜渗透、体内药效、药动学数据不佳等。这些问题也正是很多天然产物药物开发的瓶颈所在。

由此，基于构效关系分析的结构简化在天然产物药物开发中显得尤为重要。简化后的结构往往容易通过全合成、半合成等技术得到，保障了后续市场的需求。如图二所示，根据天然产物作用靶点的知（know）与不知（unknow）可将天然产物的简化设计分为两种：一是在天然产物作用靶点已知的情况下，往往可以根据靶点的特点，对天然产物的结构进行调整，保留天然产物中与靶点的作用部分，剔除不必要的片段结构；二是在天然产物作用靶点未知的情况下，往往需要通过系统的构效关系分析，然后对片段结构进行保留与剔除。如此，在保证药物分子活性、减少药物副作用的前提下，使得药物分子的结构更加简化，易于大量通过合成等手段获得。

图三 吗啡（morphine）结构简化过程

基于天然产物的简化成药中，吗啡衍生物作为镇痛药物的开发一个典型的例子。如图三所示，吗啡本身是一个复杂的五个稠环结构分子，是一个μ-阿片受体激动剂（Ki=1.8 nM）。在简化研究中，研究人员通过去除E环，得到了新型药物分子levorphanol、Butorphanol；去除C环、E环得到了新型药物分子phenazocine、pentazocine和fluopentazocine；去除B环、C环、E环得到了新型药物分子pethidine、α-prodine和fentanyl；去除B环、C环、D环以及E环得到了Methadone。

由上可见，结构复杂的吗啡最后通过结构修饰得到了只保留一个环（A环）的药物分子Methadone，也就是我们熟知的镇痛药物美沙酮，该药物分子与吗啡相比，具有作用时间较长、不易产生耐受性、药物依赖性低的特点，不但保证了镇痛作用，还大大降低了原有药物成瘾的作用。由此，复杂天然产物简化成药在药物开发中的作用可见一斑。当然，像吗啡这样通过简化策略成药的例子还有很多，并且，随着我们对复杂天然产物简化成药的理解不断深入，未来定还会有越来越多的成功案例，让我们拭目以待。

参考文献：

Structural Simplification of Natural Products，Chem. Rev.，2019.