科学家找到攻击“不可成药”靶点新途径 让癌细胞自我毁灭

今日，《自然》子刊Nature Cell Biology的最新一期发表了一篇关于癌症治疗的重要研究。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的研究人员针对著名的“不可成药”靶点，发现了一种新的攻击途径，可以让癌细胞自我毁灭。动物实验的结果提示，这项新发现可能为多种类型的癌症带来全新的治疗策略。

我们知道，癌症与许多基因的异常表达有关。在多种癌症类型中，一种名为MYC的原癌基因发生突变或过度表达。作为一种转录因子，MYC影响许多基因的表达。当它出现异常，会引发连锁反应，让细胞异常增殖，帮助肿瘤不受控制地生长。

多年来，由于直接靶向MYC蛋白的药物极难研发，MYC成为了臭名昭著的“不可成药”靶点。

很多研究人员也想到了间接对抗的方法，靶向MYC通路的下游分子来阻止肿瘤生长。例如，在有些肿瘤中，Constantinos Koumenis教授与其同事发现，激酶PERK激活ATF4（活化转录因子4）是MYC活化后的一条关键下游通路。

一开始研究团队想到了用抑制剂阻断PERK。然而，他们发现这还不足以阻止肿瘤细胞的生长。原来在肿瘤细胞中，MYC还会绕道走另一条通路来影响ATF4。

发现这一点后，科学家们有了新的思路。既然两条信号通路都汇集到ATF4这个下游分子，那么靶向ATF4也许可以更好地阻止肿瘤生长。

▲MYC通过两条途径影响下游的ATF4（图片来源：参考资料[1]）

进一步研究发现，ATF4作为MYC的下游，调控MYC靶向的多种基因的表达。这些基因多与细胞合成氨基酸和蛋白质有关，其中包括一种蛋白4E-BP1。这种蛋白质负向调控mRNA的翻译，可以减轻MYC引起的蛋白毒性应激，对于平衡蛋白合成至关重要。

研究人员首先在人类大肠癌肿瘤细胞系中检验了敲除ATF4的后果。结果显示，ATF4表达降低后，MYC的活化造成蛋白质在肿瘤细胞内不断堆积，代谢压力激增。最终，肿瘤细胞死于内部应激过强。

而在淋巴癌小鼠模型中，研究团队进一步检验了阻断MYC-ATF4通路的治疗潜力。在敲除ATF4基因后，MYC驱动的肿瘤停止生长。相比对照组，小鼠的无肿瘤生存期和总生存期都得到了显著延长！

▲在淋巴癌小鼠模型中，条件敲除Atf4基因提高小鼠的无肿瘤生存期和总生存期（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，他们还将继续研究这种间接攻击MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否还有其他潜在靶点，以及阻断ATF4是否会在人体中产生其他脱靶效应。

杂志同期刊登的评论认为，这项研究“为肿瘤对内在应激的反应提供了机制上的洞见，并为癌症治疗提供启发”。期待科学家们借助这条新途径，最终成功围剿肿瘤，造福众多患者！

参考资料

[1] Feven Tameire et al., (2019) ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0347-9

[2] Kirk Staschke et al., (2019) Adapting to cell stress from inside and out. Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-019-0354-x

[3] Researchers Identify New Way to Make Cancer Self Destruct. Retrieved July 02, 2019, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/july/researchers-identify-new-way-to-make-cancer-self-destruct