缩小肿瘤80%以上 AKT靶向蛋白降解疗法有望治疗多种癌症

AKT是与多种癌症相关的重要靶点。目前包括罗氏（Roche）和阿斯利康（AstraZeneca）在内的多家生物医药公司正在开发AKT抑制剂作为抗癌疗法。近日，美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的研究团队另辟蹊径，发现了一款靶向降解AKT的蛋白降解药物。在乳腺癌和前列腺癌小鼠模型中已经表现出良好的抗癌活性。这项研究发表在Cancer Discovery上。

在这项研究中，科学家们用肿瘤细胞系筛选出能够与AKT靶向结合的蛋白降解剂。这些蛋白降解剂是一种双特异性分子，它的一端可以与AKT蛋白结合，另一端可以与名为VHL的E3泛素连接酶结合。通过将VHL“拉到”AKT蛋白附近，蛋白降解剂能够让VHL为AKT加上泛素“标签”，导致AKT蛋白被细胞的蛋白酶体系统降解。

研究人员筛选出名为M21的AKT蛋白降解剂，并且在乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中对它的抗癌活性进行了检验。实验结果显示，在前列腺癌小鼠模型中，与未接受治疗的小鼠相比，M21在21天后将肿瘤生长降低90%，在乳腺癌小鼠模型中，M21将肿瘤生长降低80%。它的抗癌活性还要高于作为活性对照的在研AKT抑制剂。

▲M21在前列腺癌小鼠模型中将肿瘤增长降低90%（图片来源：参考资料[1]）

研究人员同时对哪些癌症对这款蛋白降解剂敏感进行了评估。对44000种人类癌症的分析发现19%的肿瘤携带着对M21敏感的基因变异特征，意味着有大量癌症患者可能从像MS21这样的AKT靶向蛋白降解剂中获益。