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盘点26家蛋白降解新锐，它们揭示怎样的创新趋势？

2022-12-08 09:19 浏览 5831· 评论 0· 点赞 38· 分享 22

首个PROTAC分子的论文发布之后的20年里，这一技术从学术界转化为临床前和临床期新药开发项目，并且在2019年首次在肿瘤学领域获得临床概念验证，靶向蛋白降解成为新药研发的热点领域。

在今天的这篇文章里，为综合分析蛋白降解疗法的发展脉络、最新进展和未来的研发方向，药明康德内容团队将整理2021年至今的全球蛋白降解疗法早期融资公司的研发进展，力求窥探未来的发展方向。

内容概要

2021-2022年获得早期融资的蛋白降解新锐一览

全球至少26家公司获1000万美元及以上的早期融资，融资金额总计13.8亿美元
拥有蛋白降解药物管线的公司12家，开发用于药物发现的赋能技术公司14家

未来趋势窥探

攻克疾病方向不断向肿瘤学以外的领域扩展：Matchpoint、Odyssey等致力于炎症、免疫类疾病；Avilar、PAQ等针对神经病学和神经退行性疾病
关注平台赋能，扩大药物设计范围：超50%的新锐开发分子胶和PROTAC分子的识别、发现和设计平台；Lycia、Avilar拥有靶向致病性细胞外蛋白的LYTAC平台；PAQ拥有扩展自噬作用治疗潜力的ATTEC技术平台
多样化策略解决蛋白降解疗法遇到的挑战：通过不同疗法类型，及药物发现平台技术来面对确立适合蛋白降解的靶点类型、优化结构增强成药性、发现新E3连接酶等挑战

注：本文讨论的早期融资的蛋白降解疗法满足以下全部条件：（1）时间范围2021/1/1-2022/11/15；（2）融资轮包括B轮及B轮前全部轮次，不包括未知轮；（3）融资金额≥1000万美元；（4）主要业务为靶向蛋白降解领域；（5）分析范围之外的公司未被纳入分析中

蛋白降解疗法的技术进展

蛋白靶向降解技术借助蛋白酶体和溶酶体这两大天然存在于人体内的细胞器对致病蛋白进行精准降解，其中溶酶体降解途径又衍生出两条具有细微差异的子路径，目前主流的蛋白降解通路大致分为三类：基于泛素-蛋白酶体系统、基于内体-溶酶体通路和基于自噬-溶酶体通路。

▲蛋白降解的技术进展（图片来源：药明康德内容团队制图）

PROTAC和分子胶是基于泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白的代表性分子。PROTAC的结构包括E3连接酶配体、目标蛋白配体和连接以上两部分的连接子。PROTAC两端的配体分别招募并结合E3连接酶与目标蛋白，泛素在E1、E2、E3酶的级联催化下结合到底物蛋白上，从而诱导蛋白酶体识别并降解泛素化的目标蛋白。
分子胶的作用机制是与E3连接酶结合，从而改变E3连接酶的结合特征，让它们可以与新的靶点结合。单个蛋白质可能没有足够的结合位点，分子胶可以创造结合口袋让目标蛋白与E3泛素连接酶紧密结合。
溶酶体作为细胞内承担生物大分子消化分解功能的重要场所，通过内吞、吞噬和自噬作用实现蛋白降解。相较于泛素-蛋白酶体系统，溶酶体介导的蛋白降解不仅针对胞内蛋白，还可以降解蛋白聚集体、细胞外蛋白等，LYTAC、AUTAC、ATTEC等新兴技术都归属此类途径，拓宽了蛋白降解的应用领域。
LYTAC降解蛋白的技术原理是这种分子一端能够与细胞外蛋白结合，另一端与CI-M6PR等受体结合，该三联复合体被细胞膜吞噬后包裹在囊泡中继而被运输到溶酶体处降解。
ATTEC可以与溶酶体-自噬过程中的关键蛋白LC3结合，脂化后的LC3聚合扩增为膜结构，负载致病靶蛋白形成完整的自噬小体，被递送到溶酶体内降解。

此外，还有AUTAC、AUTOTAC、PhosTACs等新锐技术层出不穷，从扩展靶向蛋白降解适用范围、精准调控蛋白功能的方向驱动靶向蛋白降解的良性发展，Nature Reviews Drug Discovery的一篇综述文章理性药物设计的下一站，超越PROTAC详细阐述了这些引领蛋白降解未来风向技术的原理和使用场景，此处不再赘述。

▲不同蛋白降解的技术对比（图片来源：参考资料[2]）

早期融资全景

药明康德内容团队对在2021/1/1-2022/11/15区间内蛋白降解领域的早期投融资情况进行了追踪和分析。据不完全统计，在这一时间段超30家公司获得1000万美元以上的B轮及B轮前轮次融资，其中26家公司公布了29起融资事件确切的融资数额，总计达到13.8亿美元。

获得融资的公司根据业务性质大致可被划分为两大类：一类公司侧重开发蛋白降解药物（12家），另一类公司侧重开发用于药物发现的赋能技术（14家）（这里定义官网显示相关蛋白降解管线的公司称为蛋白降解药物开发公司，官网显示助力蛋白降解疗法研发的平台而暂未披露蛋白降解疗法研发管线的公司称为赋能技术公司）。按照融资金额统计，赋能技术公司的融资总额以22%的优势领先药物开发公司。

▲药明康德内容团队制图

药物开发公司中，目前斩获融资的公司技术路径以分子胶、PROTAC和其他蛋白降解疗法为主，金额分别占比33%、30%和37%。赋能技术公司的技术分布格局则更加丰富，ATTEC、LYTEC等新锐技术开始崭露头角，PROTAC的融资金额比例有所下降，开发不同蛋白降解技术平台的公司按融资总额降序排列依次是：分子胶、LYTAC、PROTAC、ATTEC、其他（注：其他是指PROTAC、分子胶、ATTEC、AUTAC、LYTEC以外的蛋白降解疗法，未披露蛋白降解疗法类型的公司未纳入统计）。

赋能技术公司着力打造前沿技术平台，聚焦于发展潜力巨大的空白技术领域；药物开发公司倾向于投入更多资源开发经过验证、相对成熟的技术，然后在此基础上选择靶标、搭建药物管线逐步发展。

▲药明康德内容团队制图

未来趋势窥探

攻克疾病方向不断向肿瘤学以外的领域扩展

目前已经获批的蛋白降解药物（度胺类药物）和大多数新开发的临床期PROTAC分子和分子胶用于治疗不同类型的癌症。通过对早期融资阶段的蛋白降解疗法研发公司覆盖的疾病种类进行分析，攻克的疾病方向依旧主要集中在肿瘤，包括血液肿瘤和实体瘤。但是，靶向蛋白降解的范围也正在向肿瘤学以外的领域扩展。

多个研发PROTAC分子和分子胶的公司如Matchpoint Therapeutics、Odyssey Therapeutics致力于通过共价化合物发现赋能平台解决炎症、免疫类疾病；今年6月13日，康朴生物医药的分子胶KPG-818治疗系统性红斑狼疮（SLE）2a期临床试验在美国完成首例患者给药。

Avilar Therapeutics开发的ATAC平台（基于LYTAC技术）和PAQ Therapeutics开发的ATTEC平台主要针对神经病学和神经退行性疾病，未来这些疾病患者有望从蛋白降解疗法中获益。

▲早期融资蛋白降解疗法公司攻克疾病方向（图片来源：药明康德内容团队制图）

关注平台赋能，扩大药物设计范围

历史上，新药开发的过程可以分为三个阶段，依靠不知道确切活性分子的天然产物，知道确切的分子信息但是不知道具体的作用机制，以及理性药物设计。蛋白降解疗法作为理性药物设计的一个代表，为靶向难于成药靶点打开新的大门，而药物发现过程本身也可以使用新的策略。早期投资也正流向偏向“平台型”或“发现引擎”赋能的蛋白降解疗法研发公司，这些技术平台可能更好地模拟生物系统，提高研发速度和规模，让对化学空间的探索更为有效和广泛。

▲部分开发平台技术的蛋白降解新锐公司（图片来源：药明康德内容团队制图）

14家“平台型”或“发现引擎”赋能的蛋白降解疗法研发公司中，超过一半致力于分子胶和PROTAC分子的识别、发现、设计。例如，Triana Biomedicines致力于开发基于E3连接酶的分子胶，通过靶向蛋白降解治疗尚未披露的适应症。该公司的药物发现引擎能够搜索600种不同的E3连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3连接酶进行药物开发。

Lycia Therapeutics和Avilar Therapeutics拥有靶向致病性细胞外蛋白的LYTAC技术平台。Lycia Therapeutics开发LYTAC来靶向未开发的细胞外蛋白质组，包括细胞表面受体和分泌出的蛋白，并与礼来达成战略合作，将利用Lycia的LYTAC平台为多达五个靶标发现和开发新型降解疗法。Avilar Therapeutics开发的ATAC旨在靶向致病的细胞外蛋白，利用肝脏细胞表面表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），这种受体可以介导细胞外蛋白进入肝细胞，并且被溶酶体降解。

PAQ Therapeutics公司的核心技术ATTEC源于复旦大学鲁伯埙教授课题组的突破性研究，并于2019年在《自然》上发表。它一方面可以与自噬体中称为LC3的蛋白结合，另一方面可以与出现突变的亨廷顿蛋白（mHTT）结合，有潜力能够有选择性地催化加速自噬依赖性降解而清除多种致病底物，包括蛋白质和非蛋白质，如聚合物、线粒体、脂质和病原体等。

使用多种策略克服蛋白降解的挑战

当前，蛋白降解疗法的研发面临多重挑战。第一波临床期蛋白降解药物的靶点为已经获得临床验证的成熟靶点，比如Arvinas公司选择的雄激素和雌激素受体。蛋白降解疗法真正的潜力在于触达目前治疗模式难于成药或不可成药的靶点，目前还处于探索阶段。明白哪些靶点是蛋白降解疗法的理想靶点，是主要需要解决的挑战方向之一。

格博生物搭建了分子胶及新靶点发现技术平台，该平台针对多种“不可成药”的致病蛋白靶点，通过高通量筛选，结合多组学与结构生物学，并利用机器学习与降解单元预测等理性设计工具，提高了分子胶药物的发现成功率和优化效率。Dunad Therapeutics独特的小分子平台可通过利用单价小分子对靶标进行直接修饰，以诱导靶向通常不可成药的降解致病蛋白，具有出色的选择性，有潜力开发出口服生物可利用的和中枢神经系统可利用的降解疗法，并扩展蛋白降解靶标的前沿领域。

由于PROTAC分子的三组份嵌合体结构而使得分子量较大，导致研发大多PROTAC分子面临药代动力学（PK）特征、溶解性和细胞渗透性不高，口服生物利用度低等成药性挑战。

许多疾病相关蛋白携带常规小分子药物无法靶向的内在无序区域，然而已经发现了几千种具有这类内在无序区域的蛋白质能够与称为14-3-3的衔接蛋白产生相互作用。在与无序蛋白区域结合时，14-3-3蛋白可以诱导与它结合的无序蛋白形成稳定的结构，赋予它们成药性。Ambagon Therapeutics应用对14-3-3蛋白的深入了解和一套专有的药物发现工具，来创建稳定14-3-3和互作蛋白形成的复合体结构的分子胶。

同时，虽然基于募集CRBN和VHL连接酶的PROTAC分子设计已经日渐成熟，它们的临床前和临床期开发仍然面对多重挑战，靶向蛋白降解的潜力让学术界和医药界都在探索新的E3连接酶。

Pin Therapeutics通过分析，从总共约600个E3连接酶中选择了约30种适合药物开发的E3连接酶，并建立了一个平台技术，可以在短时间内有效地识别具有改善药物特性的E3连接酶。Triana Biomedicines的药物发现引擎能够搜索600种不同的E3连接酶，根据适应症和靶点挑选最佳E3连接酶进行药物开发。