在癌症治疗领域，抗体偶联药物（ADC）的发展标志着靶向治疗和强效治疗策略相结合的重要里程碑。随着研究的不断深入，基于创新分子设计理念的ADC正在逐步克服诸如耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等一系列关键临床挑战。新兴的ADC形式，包括双特异性ADC、条件激活型抗体前药偶联物（Probody-Drug Conjugates）、免疫刺激ADC、蛋白降解ADC和双药ADC等，正为解决这些难题开辟新的路径，对ADC关键组成部分的改进，成为了释放这种变革性疗法全部潜力的关键。近日，《自然》杂志子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇综述文章，对创新的ADC分子设计及其新兴形式进行了深入探讨。在今天的文章里，药明康德内容团队将与读者分享其中的精彩内容。
一般而言，ADC分子通常由单克隆抗体和强效的细胞毒性药物有效载荷通过化学连接子（linker）相连构成。这种创新的分子设计融合了抗体的靶向特异性和较长的循环半衰期以及高细胞毒性抗肿瘤药剂的活性等优点——后者单独使用时通常具有过高的毒性。因此，相比传统化疗，ADC能够提升抗肿瘤效果，从而改善临床效益和患者生活质量。尽管研究人员在ADC开发方面已经取得了显著进展，但这些药物在治疗难治性癌症患者中的临床应用往往受到多种因素的限制。其中，肿瘤内和肿瘤间的异质性是导致其疗效不佳的主要障碍。具体来说，ADC治疗可能产生选择性压力，从而有利于治疗抵抗性细胞克隆的生存，这些克隆具有包括药物代谢变化、靶蛋白或其下游信号通路的突变、激活替代信号通路和/或癌干细胞特征等特定特性，使得它们对抗癌疗法产生抗性。此外，ADC治疗相关毒性也是影响其应用的瓶颈之一。为此，优化有效载荷和连接子设计，以及识别特异性肿瘤靶抗原和有效生物标志物，对于开发能够克服这些临床挑战的下一代ADC至关重要。
ADC设计原则的演进源于对其每个结构组件的深入优化，这些组件包括抗体、细胞毒性有效载荷和化学连接子。当前的研究工作，特别是在靶点选择和共轭化学方面的进展，为我们理解ADC的理化特性及其疗效和安全性提供了深刻的见解。这些研究成果的累积不仅加深了我们对ADC工作机制的理解，也为下一代ADC的研发打下了坚实的基础，这些新药物有望在治疗效果和安全性方面达到新的高度。目前，研究人员已经开发了几种新颖的ADC药物模式，包括双特异性ADC、条件激活型抗体前药偶联物、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双药ADC。这些新兴的ADC形式代表了对抗耐药性、肿瘤异质性和治疗相关不良反应等挑战的创新策略，为提升癌症治疗效果开辟了新的可能性。通过这些先进的设计，不仅可以增强ADC药物的靶向效能，还有可能减少对非癌细胞的毒副作用。
1.双特异性ADC：双特异性ADC分子的设计旨在同时靶向两种不同的靶分子或细胞，以此增强其在解决药物抗性和肿瘤异质性方面的活性。这种双重靶向策略使双特异性ADC能够克服单一靶分子靶向的局限性，并有潜力提高治疗效果。其中一个显著的应用实例是双特异性T细胞接合剂，它通过将表达特定靶点的肿瘤细胞与T细胞连接起来，激发强烈的抗肿瘤免疫反应。在当前开发中的双特异性ADC中，以人类IgG1为基础的框架最为常见。迄今为止，双特异性ADC的设计主要分为两大类：一是针对同一抗原的不同表位的双特异性ADC，又名双位点ADC；二是靶向两个不同抗原的双特异性ADC。这些设计不仅增强了ADC分子针对多种抗原的靶向能力，还提升了其对于肿瘤细胞的识别和攻击效率，从而在多方面优化了癌症治疗的策略。然而，双特异性ADC的应用也存在潜在的挑战。例如，两种靶抗原在不同肿瘤和患者中的表达比例可能有所不同，这可能增加了识别和选择潜在治疗响应者的复杂性。因此，对靶点的表位、结合方式及其潜在生物学特性的仔细评估对于双特异性ADC的有效治疗至关重要。这要求研究人员在开发双特异性ADC时综合考虑各种生物学和临床因素，以优化治疗策略。2.条件激活型抗体前药偶联物：条件激活型ADC的设计旨在增强其对于肿瘤的特异性。这类ADC在肿瘤微环境中特异性激活，极大地降低了脱靶效应，并有潜力减少毒性。这种设计理念的灵感来源于小分子药物的前体药物制剂，即以药物的药理学非活性形式给药，然后在体内循环或某些器官中代谢成活性形式，从而提高其在体内的稳定性和/或特异性。条件激活型抗体前药偶联物的前体抗体分子是IgG，它们要么在N端通过可裂解的间隔子与自我掩蔽（self-masking）基团融合，要么被设计为pH依赖性构象变化的抗原结合位点，从而降低了IgG的靶点结合亲和力。当到达肿瘤微环境时，这些抗体或通过移除自我掩蔽基团，或通过响应特定肿瘤相关因素（如蛋白酶丰度和酸性条件）而改变抗原结合位点的构象，从而在局部恢复其原始的靶点结合亲和力及有效载荷的释放。这种创新方法有望提高ADC的治疗指数。3.免疫刺激抗体偶联物（ISACs）：ISACs通过激活免疫系统来增强针对肿瘤的免疫反应，与携带细胞毒性有效载荷的传统ADC相比，ISACs具有以下潜在优势：首先，ISACs介导的抗肿瘤反应能够针对多种与肿瘤相关的损伤相关分子模式（DAMPs）；其次，ISACs介导的免疫刺激不仅能激活抗原呈递细胞，还可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞；第三，ISACs能够诱发贯穿整个细胞免疫反应的免疫记忆效应，从而提供持久的抗肿瘤效果并减少复发风险。虽然这些特性仍待临床验证，但ISACs所提供的多模式抗肿瘤免疫作用展现了减少获得性抗药性风险和/或推迟其发生的潜力。基于其独特的作用方式，ISACs有望成为在癌症治疗中应对复杂免疫环境的有力工具。4.蛋白降解剂-抗体偶联物（DACs）：DACs利用细胞内的蛋白降解机制来靶向特定蛋白质，为癌症治疗提供了一种创新的提效方法，其设计理念源自于PROTAC技术的重大突破。PROTACs是由两种配体通过连接子相连的异双功能分子，其中一个配体靶向特定的目标蛋白，另一个配体则结合E3泛素连接酶。与传统的抑制剂不同，这些配体与目标蛋白的结合不需要具有拮抗活性。这样的设计使得一些之前被认为是“不可成药”的蛋白质成为可能的治疗靶点。然而，DACs面临的挑战在于其有效载荷通常具有较高的疏水性，导致整体结构过度疏水。为了确保足够的细胞毒性，可能需要较高的药物抗体比（DAR），这会进一步加剧其疏水性，从而对这些药物的药代动力学和毒性特性产生不良影响。因此，开发新型连接子设计和改良降解剂分子以解决这些问题，可能会大大改善DACs在癌症治疗中的应用潜力。5.双药ADC：双药ADC通过整合两种不同的有效载荷，旨在联合多种细胞毒性药物的作用机制来应对肿瘤的耐药性和异质性问题。这种策略可能对异质性肿瘤细胞群和耐药性克隆表现出增强的活性。双药ADC作为一种单一疗法，有可能产生加和或协同效应，同时通过简化的给药方案克服对治疗不敏感的肿瘤患者的抗药性。虽然双药ADC在克服肿瘤的异质性和抗药性方面显示出潜在的优势，但也必须警惕其可能引发的加和或协同毒性。为此，研究人员已开发出多种正交偶联策略，以制造出具有高均一性和明确药物抗体比的双药ADC。这些策略不仅确保了两种有效载荷的有效整合，而且优化了它们的共同作用，以最大化治疗效果并减少不良反应。ADC拥有巨大的治疗潜力，但实现其大规模应用仍需要克服药物抗性、肿瘤异质性和治疗相关不良事件等一系列关键挑战。新兴的ADC模式展现了应对这些挑战的潜力，而将ADC平台与其他干预策略相结合，如免疫调节和针对传统难以成药靶点的策略，为实施多模式癌症治疗提供了新的可能性。此外，为了充分挖掘ADC的治疗潜力，进行全面的患者分层和生物标志物识别至关重要，特别是在ADC早期开发阶段。生物标志物在确定最可能从特定ADC治疗中受益的患者群体方面发挥着关键作用，并有助于促进个体化医疗的实施。在探索新型ADC治疗方案时，由于其复杂性和多模式特性，生物标志物的作用尤为显著。ADC的发展正处于变革性增长的前沿，有望在癌症治疗领域带来重大改变。随着对肿瘤生物学的深入了解和ADC设计的持续优化，我们正逐步接近于实现真正有效、安全和个体化的癌症治疗目标，这将为患有难治性癌症的患者带来新的希望。
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