泛KRAS抑制剂在华获批临床 可靶向所有“主要KRAS突变体”

转自 | 医药观澜

8月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963 片获得临床试验默示许可，拟开发适应症为局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。BI 1701963是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。目前，它在全球范围正处于1期临床研究阶段。

截图来源：CDE官网

KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，KRAS基因突变在胰腺癌、结肠癌、肺腺癌等癌种中较为常见。近年来，KRAS抑制剂已成为行业研究焦点。

根据勃林格殷格翰新闻稿，BI 1701963是该公司首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。

今年6月，勃林格殷格翰首次在中国提交BI 1701963 片的临床试验申请。今日，该临床试验获得临床试验默示许可，拟用于局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。

临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。

在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。

2019年10月，勃林格殷格翰基于BI 1701963的临床前积极数据，宣布推进这款在研药物进入临床开发阶段，单药或与MEK抑制剂曲美替尼联用，治疗存在KRAS突变的不同类型的晚期实体瘤患者。在ClinicalTrials网站上，该产品正在进行一项1期剂量递增试验。

值得一提的是，勃林格殷格翰正在实施“中国关键”（China Key）项目，将中国全面纳入全球早期临床开发项目。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Aug10，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#

[2] Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing, from https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing