Kymera公布最新研发方向：聚焦三大潜在“first-in-class”蛋白降解疗法

Kymera公司在免疫学研发日（R&D）活动上，重点介绍了三款可用于治疗多种免疫/炎症疾病的潜在“first-in-class”蛋白降解疗法，它们分别靶向IRAK4、TYK2和STAT6。该公司表示，这些候选疗法有望改变特应性皮炎、哮喘、炎症性肠病、银屑病、红斑狼疮等多种免疫/炎症疾病的治疗，在展现出和生物制品相仿的活性同时，为患者提供口服用药的便利。它们具有小分子药物容易制造的优势，有望触达更多患者，代表着小分子药物研发创新的重要方向。

Kymera公司与赛诺菲联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474正在2期临床试验中接受检验。IRAK4是IL-1受体（IL-1R）/Toll样受体（TLR）信号通路中的重要一环，通过其催化活性和作为骨架蛋白的作用来传递信号，只有将IRAK4蛋白降解才能完全阻断信号传导。

日前公布的1期临床试验结果显示，在治疗特应性皮炎（AD）时，KT-474表现出可喜的活性。中重度AD患者在接受治疗28天后，瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。 

目前，这款疗法正在2期临床试验中用于治疗AD和化脓性汗腺炎患者，预计在2025年上半年获得顶线结果。

在研发日上新公布的在研疗法包括靶向STAT6的潜在“first-in-class”蛋白降解剂KT-621。STAT6是IL-4和IL-13信号通路下游的关键转录因子，调节过敏性2型炎症反应。这一通路已经获得临床验证，重磅疗法Dupixent就是靶向这一信号通路，已经获批治疗多种炎症疾病。KT-621降解STAT6在体外和体内实验中已经表现出和Dupixent相似的阻断IL-4/IL-13信号通路的活性。

▲STAT6蛋白降解剂的优势（图片来源：Kymera官网）

目前这款疗法正在进行支持IND申请的临床前研究，预计在2024年下半年启动首个人体临床试验。

Kymera公司的在研疗法KT-294是一款潜在“first-in-class”的TYK2蛋白降解剂。TYK2是JAK家族蛋白激酶的一员，介导1型干扰素，IL-12和IL-23细胞因子的信号传导。这一靶点已经获得临床验证，百时美施贵宝公司的别构抑制剂deucravacitinib已经获得美国FDA的批准。

TYK2不但具有激酶活性，还可以作为骨架蛋白介导信号传导。靶向降解TYK2可以完全重现人类TYK2缺失的表型，并且不会干扰IL-10的信号传导，在治疗炎症性肠病时具有重要意义。

▲TYK2靶向蛋白降解剂的优势（图片来源：Kymera官网）

KT-294在非人灵长类动物模型中，在低剂量下可以将血液中TYK2水平降低高达96%。Kymera公司表示，这款蛋白降解剂与已有TYK2抑制剂相比，可能具有更高的抑制效力。它目前正在进行支持IND申请的研究，预计在2025年上半年开展首个人体临床试验。

Kymera公司联合创始人、总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士在2021药明康德全球论坛中曾经指出，随着对人体生物学和疾病机理更深刻的理解，行业需要尝试用不同的技术靶向新涌现的靶点。在研发日上，他表示蛋白降解疗法在达到与生物制品相似的活性同时，提供了小分子药物的灵活性。Kymera将致力于小分子药物的创新，解决重大未竟医疗需求。