杂质研究是个无底洞，但基本的还是要做的。

1、起始原料A、B要有内控标准，并分析A、B中可能的杂质是否会在合成中产生新的杂质。

2、B、D能在纯化中去除，需要相关的图谱证明。如洗前与洗后的对比图，相关的数据。

3、C的分析方法应建立在考虑B、D存在时的基础上，同时有较好的分离度。这样的方法才能证明你的终产品中不会存在B、D。

4、关于最大单杂不得大于0.1，用的是归一化法还是外标法，应提供方法学验证资料，否则难有说服力。

你可以用C的方法先检测B和D，确保分离度能够达到要求；然后在C的方法下做B和D的检测限，看最低能检测到什么水平，如果在含量小于0.05%（报告限度）或至少是0.1%（鉴定限度）时可以被有效检出，那么你完全不用开发单独检测B和D的方法。当然0.05%和0.1%不是死的，如果杂质后面会被很好的清除，也可以大于该限度，而实际检测则完全可以大于这个限度，只是后面需要进一步评估C到API过程这两个杂质继续被清除到什么水平或者是转化成其他什么杂质等。补充以上工作不会对你之前的验证造成影响。当然，B和D中一个或都属于遗传毒性杂质的情况除外。

如果经过验证确认C的方法不适合B和D的检测，那么理论分析最后的API不残留B和D或B、D的衍生物能不能被CDE接受，属于见仁见智的问题，得看具体情况。比如你的B属于活泼的酰氯，而且预计残留量不大，你后面又经过多次水处理，说最后不残留倒是有被接受的可能，但是如果杂质比较靠近API，CDE 90%的可能还得让你提供数据支持。理论分析过不了关的话，再看毒性，如果正好赶上是个食品添加剂级别毒性的，你能省很多事，否则就老实开发方法吧。

对于你说的用A的方法检测API中有无A中的杂质有无残留，A中的杂质是有可能随着反应进一步转化成其他物质的，要理论分析结合实际检测处理这个问题，总之还是在API中控制比较好。