二甲双胍（metformin）是一种治疗2型糖尿病的药物，全球范围内，约1.5亿人在服用二甲双胍，它是目前应用最广泛的口服降糖药之一。除了降糖，它还能降低糖尿病患者的体重。但是几十年来，二甲双胍降低体重的作用机制一直未得到澄清。今日在《自然》子刊Nature Metabolism上发表的两篇最新研究揭示了二甲双胍减肥的新作用机制。Nature Metabolism也特别发布了评论文章，指出探索二甲双胍的下游信号通路，可能带来更为安全可靠的减肥疗法。

而今日在Nature Metabolism上发表的最新研究中，斯坦福大学Jonathan Z. Long博士率领的研究团队发现，二甲双胍在人类和动物的肠道中能够促进肠道细胞产生称为Lac-Phe的代谢产物。Long博士团队此前的研究显示，Lac-Phe是基于乳酸和苯丙氨酸合成的代谢分子。人类剧烈运动会导致血液中乳酸水平升高，而Lac-Phe的水平也随之升高，Lac-Phe具有降低食欲的作用，在小鼠模型中长期使用Lac-Phe会降低脂肪组织水平和体重，改善葡萄糖稳态。

为了进一步确认二甲双胍的减肥作用是否依赖于Lac-Phe介导的信号通路，研究人员使用了一种小鼠模型，这种小鼠的细胞中不表达合成Lac-Phe的关键酶CNDP2，因此无法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂饮食8周后体重都会显著增加，服用二甲双胍会导致野生型的小鼠食欲下降，体重增加减缓，而在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍却几乎没有效果。

▲在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍的减重效果大幅度削弱（图片来源：参考资料[3]）

进一步研究发现，二甲双胍在肠道可以通过抑制表达CNDP2的肠道上皮细胞的电子传递链复合体1，提高乳酸流入细胞内的水平，从而刺激Lac-Phe的生成。至此，科学家们搭建了二甲双胍减肥的完整信号通路。口服二甲双胍在肠道刺激表达CNDP2的肠道上皮细胞生成Lac-Phe，而Lac-Phe通过作用于脑肠轴抑制食欲，达到减肥效果。

▲二甲双胍产生减肥作用的信号通路（图片来源：参考资料[1]）

在人类中，二甲双胍和Lac-Phe水平之间的关联也在同日发表在Nature Metabolism上的另一项研究中得到了证实。哈佛大学和爱尔兰都柏林圣三一大学（Trinity College Dublin）科学家组成的联合团队通过对7项观察性和干预性研究的数据进行分析，发现二甲双胍在健康人和2型糖尿病患者中，均能够显著提高Lac-Phe水平。而且Lac-Phe水平在食用食物之后提升，和生长素释放肽和瘦素等其它抑制食欲的激素具有类似的调控机制。作者表示，靶向Lac-Phe信号通路可能产生更强的食欲抑制效果，为治疗肥胖症带来一种安全和有效的全新药物类型。